Il girone di andata vede inizialmente Inter, Juventus e la Sampdoria di Delneri contendersi la vetta della classifica. La Juventus vince le prime quattro partite portandosi in testa assieme ai doriani ma poi, nelle successive due partite, pareggia contro il Bologna e perde a Palermo mentre i blucerchiati pareggiano con il Parma; i nerazzurri passano così in testa alla 7ª giornata. Nel frattempo Roma, Milan e Napoli conoscono un inizio di campionato decisamente inferiore alle aspettative: il Milan vince solo contro Siena e Bologna, mentre alla Roma dopo due sole giornate Spalletti si dimette, lasciando la guida a Ranieri; il Napoli invece ottiene solo 7 punti in 7 partite.
la Juventus invece, dopo una ripresa, perde contro il Cagliari e il Napoli, scivolando a -8 dalla rivale alla 14ª giornata. Nel frattempo risalgono il Milan e il Napoli (quest'ultimo rinvigorito dall'arrivo sulla panchina di Walter Mazzarri) che, dall'8ª giornata, vincono diverse partite, risalendo gradualmente la classifica. Alla fine di novembre, dopo 14 giornate, i rossoneri arrivano a soli 7 punti dai cugini, lottando anch'essi per la vetta assieme alla Juve. Lo scontro diretto tra questa e l'Inter riavvicina la squadra di Ciro Ferrara alla vetta, distante adesso solo 5 lunghezze: la sfida finisce 2-1 per i bianconeri grazie alla fortuita rete di Chiellini e il decisivo pallonetto di Marchisio.
Ma proprio da questo momento per i bianconeri inizierà un lungo periodo di crisi di gioco e risultati che li porterà a perdere con Bari (3-1) Catania (1-2) e Milan (0-3), allontanandosi definitivamente dal primo posto. Il Milan rimarrà invece ancora in corsa, ma alla fine del girone sarà l'Inter a laurearsi campione d'inverno con 8 punti di vantaggio sulla rivale cittadina; resterà negli annali del calcio l'ultima partita del girone d'andata del team di Moratti: un 4-3 in rimonta contro il Siena con reti decisive negli ultimi secondi di gioco messe a segno da Sneijder e Samuel. Nel frattempo la Roma inizia a riprendere quota, risalendo la classifica e giungendo a lottare per il 4º posto assieme al Napoli alla fine del girone.
La lotta per la salvezza vede come protagonisti l'Atalanta, che vive un inizio di stagione difficile, il Siena, anch'esso protagonista di un'annata iniziata in modo molto difficoltoso, il Livorno neo-promosso, il Bologna e il Catania.I nerazzurri campioni d'inverno aprono il girone di ritorno così come avevano cominciato quello di andata: sofferto pareggio col sorprendente Bari (e in rimonta: da 2-0 a 2-2) e vittoria sofferta nel derby, vinto grazie alle reti di Milito e Pandev, nonostante due espulsioni e un arbitraggio molto contestato. Intanto la Roma comincia a delinearsi sempre più come la principale rivale dell'Inter, inanellando una notevole serie di risultati utili: nonostante tre pareggi consecutivi con Napoli, Milan e Livorno riesce a ridurre il distacco dai campioni uscenti, che ridotti in 9 pareggiano al Meazza contro la Sampdoria e perdono 3-1 al Massimino di Catania.
La lotta per il titolo vede coinvolte Roma e Inter, col Milan a fare da possibile outsider. Una prima svolta la si ha il 28 marzo, quando all'Olimpico si affrontano le prime della classe: un errore di Júlio César e un gol di Toni decidono il match in favore dei giallorossi e riducono a un punto il divario fra le due formazioni. Mentre i rossoneri nel frattempo perdono terreno, la domenica seguente le due squadre escono vincitrici (la Roma a Bari e l'Inter col Bologna); poi sette giorni dopo avviene il sorpasso, con i romanisti che battono 2-1 l'Atalanta e approfittano del passo falso dell'Inter a Firenze (2-2).

A questo punto i nerazzurri sperano in uno sgambetto della Lazio nel derby che però non avviene, dato che i biancocelesti, pur portandosi in vantaggio nel primo tempo, sbagliano un rigore (parata di Júlio Sérgio, su tiro di Floccari) e si fanno successivamente rimontare dalla doppietta di Vučinić; tuttavia la settimana dopo, quando la nuova capolista sembrava ormai lanciata, l'Inter ritorna in testa piegando 3-1 l'Atalanta: contemporaneamente la Sampdoria, con una doppietta di Pazzini, vince in casa dei romanisti. I nerazzurri vincono poi le ultime 3 partite del campionato e ottengono il loro 18º scudetto dopo la vittoria di Siena, grazie al gol vittoria di Diego Milito.
Terza classificatasi è il Milan, che con Roma e Inter accede direttamente alla Champions League; ai preliminari di questa, dopo un testa a testa col Palermo segnato dal pareggio nello scontro diretto a due giornate dal termine, è la Sampdoria targata Cassano-Pazzini. Ai rosanero andrà l'Europa League, così come al Napoli e alla Juventus, autrice di un infruttuoso girone di ritorno. Retrocedono infine il Livorno (dopo un solo anno nella massima serie), all'ultimo posto con una sola vittoria nel 2010, il Siena (alla prima retrocessione in Serie B dopo sette stagioni in A) e l'Atalanta, che saluta la Serie A dopo tre stagioni.